le singole malattie I Rotavirus rotavirus sono virus a RNA della famiglia dei Reoviridae. Hanno un doppio involucro proteico. Lo strato interno di rivestimento contiene 4 proteine che rendono possibile la distinzione in 7 siero-gruppi (A-G) I 1 . Il gruppo A è quello che più comunemente provoca infezione nell’uomo ma anche i gruppi B e C sono stati sporadicamente isolati 2 . Nello stesso gruppo A si distinguono due sottogruppi 3 . Lo strato esterno dell’involucro virale contiene due proteine principali: la glicoproteina VP7 (G) che permette la distinzione in 14 sierotipi (G1-14) e l’emoagglutinina proteasi sensibile VP4 (P) della quale si conoscono 11 sierotipi (da P1 a P11). Numerosi studi hanno evidenziato che più sierotipi sono presenti contemporaneamente in una data popolazione ma che un unico sierotipo è predominante. Quello prevalente cambia nel tempo, in genere ogni 2-3 anni, ma talora anche annualmente, come avviene per il virus influenzale. Variazioni sierotipiche sono state riscontrate anche tra un’area geografica e un’altra . La maggior parte delle gastroenteriti da rotavirus è associata ai sierotipi G1, G2, G3 e G4. Alcuni studi suggeriscono che il sierotipo G9 sia diventato più frequente negli ultimi 10 anni. I rotavirus si localizzano nell’intestino tenue e inducono una risposta immune sia locale che sistemica. L’infezione primaria produce una risposta immunologica specifica che non è sufficiente a prevenire una reinfezione, ma può ridurre la gravità di infezioni successive. Queste in genere si presentano in forma più lieve o decorrono in maniera asintomatica. La ripetuta esposizione al virus durante l’età pediatrica contribuisce a consolidare l’immunità e giustifica la rarità delle manifestazioni cliniche dell’infezione nell’adolescente e nell’adulto. L’infezione da rotavirus può essere considerata “obbligatoria” nei primi anni di vita poiché all’età di 5 anni tutti i bambini hanno sviluppato anticorpi contro il virus. Si calcola che il 25%-65% delle diarree acute osservate tra i 6 mesi e i 2 anni di età siano dovute al Rotavirus. L’infezione associata a un sierotipo induce di solito protezione anche verso gli altri sierotipi . 4 5 Note Blacklow N.R., Greenberg H.B., , “N Engl J Med” 325, 252-264, 1991. 1 Viral gastroenteritis Palla G., Ventura A., , “Medico e Bambino” 1, 29-33,1997. 2 Rotavirus vaccine Haffejee I.E., , “J Pediatr Gastroenterol Nutr” 20, 275-283, 1995. 3 The epidemiology of Rotavirus infection: a global perspective Conner M.E., Matson D.O., Estes M.K., , “Current Topics in Microbiology and Immunology” 185, 286-317, 1994. 4 Rotavirus vaccine and vaccination potential Giambi C., Tozzi A.E., Ciofi degli Atti M.L., , http://www.epicentro.iss.it/problemi/rotavirus/pdf/rotavirus_gastroenteriti.pdf 5 Le gastroenteriti da rotavirus L’infezione da rotavirus è ubiquitaria e interessa in ugual misura Paesi “ricchi” e “poveri”. Diversa invece è la gravità dell’infezione, che è determinata dalle condizioni sociali, igieniche e ambientali. Per capire l’importanza della malnutrizione ai fini della gravità della malattia basta considerare che il numero dei morti in coincidenza dell’infezione da rotavirus è stimato in 1 milione di bambini/anno nei Paesi poveri e in 100-150 bambini/anno negli USA. Si tratta quindi di un’infezione molto diffusa, che determina conseguenze differenti, tanto da poter essere considerata un indicatore del livello sanitario e igienico delle nazioni: l’85% dei decessi avviene nei Paesi poveri . Nei Paesi ad alto reddito ci si preoccupa invece delle conseguenze economiche della malattia, in termini di spesa sanitaria, sia per i costi diretti (ricoveri, visite, cure) che per i costi sociali (giorni di lavoro persi), non certo per la mortalità indotta . In base a modelli matematici si calcola che in Italia ogni anno si verificano oltre 300.000 casi di infezioni da rotavirus, che vengono gestiti a domicilio, con oltre 80.000 visite mediche , 3-10 ricoveri/anno per 1000 bambini di età inferiore ai 5 anni, e 10 decessi. L’ospedalizzazione favorisce il verificarsi di infezioni crociate nosocomiali con un rischio di trasmissione stimato intorno all’1% per ogni giorno di ricovero/bambino (1 bambino al giorno su 100 ricoverati si ammala) . 6 7 8 9 Note http://www.who.int/vaccine_research/diseases/diarrhoeal/en/print.html 6 Williams C.J., , Eurosurveillance, 2006; 11(1). 7 New rotavirus vaccines protect against diarrhoea in children Tozzi E. et al., (pagina web ad accesso ristretto). Ospedale Pediatrico Bambino Gesù. Formazione continua in pediatria, 2006;1(4):190-206. 8 Le gastroenteriti da Rotavirus Villirillo A., Palla G., Ughi C., Maggiore G., Ventura A., , “Medico e Bambino” 6, 302-307, 1995. 9 La diarrea acuta come causa di ricovero Il contagio avviene per via oro-fecale ma è possibile anche la trasmissione per via respiratoria o per contatto. Il tempo di incubazione è di 36-48 ore e il paziente infetto può eliminare il virus attraverso le feci per 2-5 giorni dopo l’arresto della diarrea. Il quadro clinico delle gastroenteriti da rotavirus non è specifico. Nei neonati e nell’età adulta il 60%-70% delle infezioni è asintomatico o decorre con sintomi lievi. Gli episodi acuti sono caratterizzati da febbre moderata, disturbi gastrici, vomito e diarrea acquosa profusa non maleodorante che si protrae per 3-8 giorni. La diarrea può avere una durata anche maggiore (fino a 3 settimane) soprattutto nel lattante e, rispetto alla maggior parte delle gastroenteriti, conduce più spesso a disidratazione. Le manifestazioni cliniche non sono specifiche, per cui la diagnosi di gastroenterite da rotavirus può avvenire soltanto con gli esami di laboratorio: la ricerca degli antigeni specifici del rotavirus si esegue nei campioni fecali. Reidratazione e realimentazione sono i capisaldi del trattamento delle diarree acute. Per raggiungere la guarigione, devono essere reintegrati i liquidi escreti e deve essere ristabilito un adeguato equilibrio nutrizionale, garantendo un appropriato apporto calorico. I bambini devono continuare ad essere allattati a richiesta anche durante la reidratazione. I vaccini Un primo vaccino anti-rotavirus è stato posto in vendita negli Stati Uniti nel 1998 ( , Wyeth) e ritirato dopo 10 mesi dall’immissione in commercio perché associato a una maggiore incidenza di invaginazione intestinale, una grave condizione in cui parte dell’intestino scivola all’interno di un altro tratto intestinale, provocandone l’ostruzione. Sebbene i casi associati alla vaccinazione fossero rari (1 caso ogni 10.000 bambini nelle prime due settimane dopo la prima dose di vaccino ), il rischio di invaginazione entro 3-14 giorni dalla somministrazione era 20 volte maggiore rispetto all’atteso dopo la prima dose, e 5 volte maggiore dopo la seconda dose. Il vaccino antirotavirus sembrava messo da parte, a causa del drammatico fallimento del primo prodotto commerciale. Da pochi mesi sono in commercio due nuove varietà di vaccini, che tornano ad essere proposti in modo pressante ai pediatri, ai genitori, ai bambini. Pur avendo una composizione differente, entrambi i vaccini sono stati autorizzati all’immissione in commercio con l’indicazione terapeutica della prevenzione dell’infezione da rotavirus tipo G1P[8], G2P[4], G3P[8], G4P[8], G9P[8]. Rotashield 10 Il primo ( Glaxo-SmithKline), contiene un unico antigene di un ceppo umano e richiede la somministrazione di 2 dosi a distanza di almeno un mese una dall’altra. La prima dose è indicata quando il bambino ha compiuto sei settimane di vita. È preferibile che entrambe le dosi siano somministrate entro la sedicesima settimana, ma in ogni caso la seconda dose deve essere somministrata entro le 24 settimane di età. Rotarix, Il secondo vaccino ( , Sanofi Pasteur MSD) contiene 5 antigeni appartenenti a una combinazione di ceppi umani e bovini di rotavirus e consiste in 3 dosi da praticare a distanza di almeno un mese una dall’altra. La prima dose viene somministrata tra le 6 e le 12 settimane di vita; è opportuno che l’ultima dose sia somministrata prima delle 20-22 settimane di vita, comunque non oltre le 26 settimane (6 mesi). Rotateq può essere somministrato insieme ad altri vaccini, ad eccezione del vaccino antipolio orale, dalla cui somministrazione devono trascorrere almeno due settimane. Rotateq La commercializzazione dei due vaccini è stata preceduta dalla pubblicazione, nel gennaio 2006 sul “New England Journal of Medicine” (con grande “senso editoriale” nello stesso fascicolo) di due studi sull’efficacia e la sicurezza. Questi due lavori, già definiti “giganteschi” (circa 120.000 lattanti in 21 Paesi diversi) sono stati coordinati centralmente dalle ditte farmaceutiche produttrici, e contengono numerose informazioni . , 11,12,13 14 Note Parashar U.D., Alexander J.P., Glass R.I., Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP), Centers for Disease Control and Prevention (CDC), (ACIP). MMWR Recomm Rep. 2006;55(RR-12):1-13. 10 Prevention of rotavirus gastroenteritis among infants and children. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices Ruiz-Palacios G.M., Pérez-Schael I., Velazquez F.R. et al., , “N Engl J Med” 2006;354:11-22. 11 Safety and efficacy of an attenuated vaccine against severe Rotavirus gastroenteritis Vesikari T., Matson D.O., Dennehy P. et al., , “N Engl J Med” 2006;354:23-33. 12 Safety and efficacy of a pentavalent humanbovine reassortant Rotavirus vaccine Glass R., Parashar U.D., , “N Engl J Med” 2006;354:75-7. 13 The promise of new rotavirus vaccine Fontana M., , “Medico e Bambino” 2007;26:173-175. 14 Rotavirus vaccines Efficacia L’efficacia è stata valutata solo su un sottogruppo di lattanti (circa 5.000 per e circa 20.000 per ). Tra questi, è risultata altissima l’efficacia nel prevenire la cosiddetta gastroenterite “severa”(rispettivamente del 98% e dell’85% per i due vaccini). Meno chiara è l’efficacia su “tutte” le gastroenteriti, che sembra comunque essere minore rispetto a quella per la forma “severa”: per è riportata un’efficacia del 63% verso tutte le gastroenteriti, mentre sembra ancor meno efficace. C’è innanzitutto da capire cosa si intenda per “gastroenterite severa”. È sicuramente una condizione rara: tra i lattanti che hanno ricevuto il placebo se ne sono verificati 58 casi su 2.305 bambini (2,5%) nello studio , mentre nello studio se ne verificano 13 casi per 1.000 bambini/anno. La severità è definita su una scala di sintomi, ciascuno “pesato” per la sua intensità. La definizione usata dagli autori per la definizione del caso (“una diarrea caratterizzata da almeno tre scariche giornaliere più morbide del normale, con o senza vomito”), pone seri interrogativi sul significato dei risultati . Altro elemento importante, di cui ancora poco si conosce, è l’impatto del vaccino sui vari sierotipi esistenti. L’analisi e la sorveglianza dei vari sierotipi circolanti tra la popolazione, insieme alle conoscenze sull’eventuale rimpiazzo dei tipi nell’uomo e negli animali, specie di compagnia (per il possibile riassortimento) sono elementi indispensabili per poter valutare l’efficacia reale futura dei vaccini. Gli studi di efficacia sono stati condotti prevalentemente nei Paesi occidentali (l’efficacia di è stata testata solo in Finlandia e in USA), ma nei Paesi tropicali esiste una varietà di altri sierotipi, ben più ampia di quella presente nei nostri climi. Rotateq Rotarix Rotateq Rotarix Rotateq Rotarix 15 16 Rotateq Note Vesikari T., Matson D.O., Dennehy P. et al., . 15 op.cit Grandori L., , “Quaderni ACP” 2008;15(4):180. 16 Vaccinare contro il rotavirus, ma siamo sicuri? Sicurezza Entrambi gli studi limitano rigorosamente la somministrazione della prima dose entro il terzo mese di vita. Il precedente vaccino ( ) fu ritirato dal commercio per l’aumento del rischio di invaginazione intestinale, soprattutto nei 14 giorni successivi alla prima dose . In realtà, questo aumento del rischio era correlato all’età dei bambini. La revisione degli stessi dati che avevano portato al ritiro del vaccino non identificava alcun caso di invaginazione tra i 71.058 bambini che avevano ricevuto la prima dose entro il 60° giorno di vita, mentre vi erano solo 9 casi tra i 197.144 vaccinati tra 60 e 90 giorni (circa 1 su 22.000), ma ben 36 casi di invaginazione tra i 165.019 lattanti in cui la prima dose era stata somministrata dopo i 90 giorni (circa 1 su 4600). Nessuno dei 120.000 bambini entrati negli studi dei due nuovi vaccini ha ricevuto la prima dose dopo il terzo mese di vita. Ne consegue che, quale che sia il vaccino prescelto, la “finestra temporale” per iniziare la vaccinazione è estremamente ristretta (in pratica di sole 6-7 settimane), superata la quale non vi è nessuna documentazione di sicurezza . Rotashield 17 18 19 Note Murphy T., Gargiullo P.M., Massoudi M.S. et al., , “N Engl J Med” 2001;344:564-72. 17 Intussusception among infants given an oral Rotavirus vaccine Simonsen L., Viboud C., Elixhauser A., Taylor R.J., Kapikian A.Z., , “J Infect Dis” 2005;192:S36-43. 18 More on RotaShield and intussusception: the role of age at the time of vaccination Fontana M., , op.cit. 19 Rotavirus vaccines Conflitto di interessi A proposito degli studi sul Rotarix leggiamo che 9 dei 10 autori dichiarano conflitti di interesse rilevanti: 4 sono dipendenti della GlaxoSmithKline, produttrice del vaccino; 1 ne possiede azioni; 5 ne ricevono finanziamenti a vario titolo. Solo un autore dichiara di non avere conflitti di interesse. L’analisi dei dati e la scrittura dell’articolo sono state realizzate da personale della ditta farmaceutica, in contrasto con le norme per la difesa dell’integrità della ricerca biomedica. L’introduzione nel Prontuario farmaceutico di questi vaccini ripresenta l’annosa questione: è utile introdurre di tutta fretta una vaccinazione solo perché è disponibile o occorre tenere presenti tutte le valutazioni necessarie prima di procedere con la somministrazione di massa? 20 L’Organizzazione Mondiale della Sanità valuta che le infezioni da rotavirus provochino circa 500.000 morti ogni anno tra i bambini di eta inferiore ai 5 anni nei Paesi più poveri e circa un terzo delle ospedalizzazioni per diarrea in tutto il mondo, ma i decessi causati dal rotavirus nei Paesi più ricchi sono estremamente rari . In macro aree come l’Europa, dove le infezioni da rotavirus non destano preoccupazioni per la loro gravità, le valutazioni per un eventuale uso del vaccino si basano prevalentemente sul possibile risparmio dei costi diretti della malattia (ricoveri, visite, cure) e dei costi sociali (giorni di lavoro persi). 21 Il supplemento di gennaio 2006 di “Pediatric Infectious Disease Journal”, interamente dedicato alle infezioni da rotavirus in Europa, riporta le valutazioni effettuate da Università finlandesi, tedesche, belghe e italiane, insieme alla Glaxo Smith Kline. La stima del peso della malattia nei vari Paesi europei, calcolata con un modello predisposto dai CDC di Atlanta, appare poco convincente e, per quanto riguarda i costi, gli stessi Autori riconoscono le difficoltà connesse agli strumenti di valutazione disponibili . Appare chiara la necessità di un’analisi più approfondita, e della disponibilità di dati accurati relativi alle varie realtà dell’Unione Europea, peraltro molto diversificate tra loro per la situazione economica, sociale, e forse anche per l’epidemiologia della malattia, oltre che per i sistemi di assistenza sanitaria. Sarebbe auspicabile che il CDC europeo (ECDC) coordinasse la valutazione di impatto nei vari Paesi dell’UE attraverso le Agenzie governative (per l’Italia, l’ISS) in modo da produrre valutazioni nazionali o per grandi aree omogenee, in base a criteri standardizzati. 22,23 In Italia per il momento non disponiamo di dati e di valutazioni della nostra Agenzia nazionale. Speriamo che possa lavorare serenamente in modo da offrire alle Regioni criteri per decidere e non prevalgano - anche questa volta - scelte che esulano dalle valutazioni tecniche. Oltre tutto non si tratta di una patologia grave per i nostri bambini e quindi la vaccinazione non riveste carattere di urgenza. Abbiamo tempo. Sarebbe necessario, prima di pensare di introdurre il vaccino, conoscere il numero e la gravità delle infezioni da rotavirus in Italia, identificando anche i ceppi virali circolanti. Anche il Sistema dei Pediatri Sentinella (SPES) potrebbe avere un ruolo importante nella sorveglianza, dato che le diarree da rotavirus, in Paesi come il nostro, sono spesso di gravità lieve e vengono curate a domicilio. Si tratterà poi di capire che cosa si vuole prevenire e quali costi si vogliono risparmiare. E se prevenire le infezioni da rotavirus è una priorità di sanità pubblica o una scelta individuale. Note Grandori L., , “Quaderni ACP” 2006, 13 (4):172. 20 Nuovi vaccini contro il rotavirus: servono in Europa? WHO, , Weekly Epidemiological Record 1999;74:33-8. 21 Rotavirus vaccines Soriano-Gabarro M., Mrukowicz J., Vesikari T. et al., , Pediatr Infect Dis J” 2006;25:S7-11. 22 Burden on rotavirus disease in European Union countries Rheingans R.D., Heylen J., Giaquinto C., , “Pediatr Infect Dis J” 2006;25:S48-55. 23 Economics of rotavirus gastroenteritis and vaccination in Europe, What make sense? Nel corso del 2010 sia il Rotarix che il Rotateq sono stati sottoposti a divieto di utilizzo da parte dell’AIFA in seguito alla individuazione in alcuni lotti dei vaccini di particelle virali di PCV-1 e PCV-2. Si tratta di materiale genetico (DNA) proveniente da un virus (circovirus porcino di tipo 1) che si trova comunemente in talune carni e altri prodotti alimentari, ma che non deve essere presente nel vaccino. Non è stata chiarita l’origine della contaminazione, ma qualche mese dopo la commercializzazione è ripresa dopo l’accertamento che tali agenti (PCV-1 e PCV-2) non sono noti causare alcuna patologia nell’uomo. Ad oggi, almeno. Ma cosa ci fanno frammenti di virus di maiale in un vaccino contro la diarrea dei bambini? Nei Paesi ricchi la bassissima mortalità e l’alta incidenza dei ricoveri, spesso impropri, per diarrea acuta (quasi mai severa) potrebbero giustificare l’uso di questi vaccini solo per motivi di economia sanitaria, dopo un’attenta analisi del rapporto costo/rischio basata su dati reali e non su stime indirette e proiezioni statistiche. La bassissima, se non nulla, mortalità associata a rotavirus dovrà far considerare prioritario il problema della sicurezza (in condizioni di virtuale assenza di mortalità, qualsiasi aumento del rischio di invaginazione diventa inaccettabile). Nei Paesi poveri, invece, la vaccinazione potrebbe avere un ruolo nella riduzione della mortalità acuta e probabilmente anche della malnutrizione per diarrea ricorrente e cronica. Ma l’efficacia reale è da dimostrare, per l’esistenza di altre infezioni gastroenteriche ricorrenti, per la circolazione di altri ceppi (la gamma dei sierotipi di rotavirus è più ampia di quella contro i quali l’efficacia dei vaccini è stata sperimentata), per il riassortimento con rotavirus animali, per l’azione degli anticorpi materni, per l’uso del vaccino antipolio orale di Sabin (per il quale mancano dati sull’interferenza con l’antirotavirus) . Prima di pensare al vaccino, tuttavia, si dovrebbe ricordare che esistono altre misure di protezione più economiche e facilmente applicabili, come la somministrazione di zinco o di vitamina A, che hanno già mostrato di poter dimezzare la mortalità dovuta alla diarrea, e che sono ancora largamente inapplicate. Inoltre, con un quarto di dollaro al giorno si potrebbe fornire una dieta normocalorica, normoproteica, e arricchita di oligoelementi e vitamine ad ogni lattante africano . 24 25 Si continua a perseguire una logica per cui si propongono ai bambini vaccini in sostituzione dell’acqua potabile e del giusto nutrimento, e alle madri e padri ancora vaccini in sostituzione di una vita degna, con pane, cultura, lavoro e diritti che li affranchino dalla miseria e dalla malnutrizione. Quando i bambini dei Paesi poveri avranno acqua e cibo, non avranno bisogno di vaccini, e supereranno queste malattie senza morirne, così come avviene ai nostri figli. Note Associazione Culturale Pediatri Centro per la Salute del Bambino/ONLUS Servizio di Epidemiologia, Direzione Scientifica, IRCCS Burlo Garofolo, Trieste Newsletter pediatrica. La sorveglianza della letteratura per il pediatra. Bollettino bimestrale Novembre 2007-gennaio 2008, Volume 51-15. 24 “Medico e Bambino Digest” gennaio 2006, pag 49-50. 25