14. NEOPLASIE SOLIDE SERENA CATANIA • FILIPPO SPREAFICO • MICHELA CASANOVA Maura Massimino Introduzione La valutazione del rischio di sviluppare neoplasie e della mortalità correlata nei soggetti affetti da Sindrome di Down è fondamentale per una gestione clinica adeguata di tali pazienti e per una diagnosi precoce di eventuali patologie associate. È ben noto che i soggetti affetti da Sindrome di Down hanno un aumentato rischio di sviluppare Leucemia Mieloide Acuta e un’aumentata mortalità per infezioni, anomalie congenite ed altre condizioni patologiche (1, 2, 3). È comunque importante sottolineare che sono pochi gli studi condotti su popolazioni numerose di pazienti con questa Sindrome e spesso tali studi includono solo individui istituzionalizzati che non sono rappresentativi dell’intera popolazione di pazienti con Trisomia 21. Nuove possibilità di comprendere la maggior incidenza di alcune patologie in tali soggetti si sono aperte con il completo sequenziamento del cromosoma 21, che ha reso a sua volta possibile identificare specifici loci associati alle diverse patologie in un numero relativamente limitato di geni (circa 225) (4). L’aumentato rischio di incorrere in specifiche patologie in questi pazienti sembra infatti essere associato o ad un’iperespressione di alcuni specifici geni mappati sul cromosoma 21 (sia oncogeni che geni codificanti fattori di crescita) o alla presenza di un cromosoma 21 aggiuntivo che può influenzare la crescita e l’omeostasi cellulare (5, 6). È importante aggiungere, inoltre, che la predisposizione alle infezioni, alla leucemia e alle altre patologie in questi soggetti può essere ricondotta anche all’interazione tra l’assetto genetico e diversi fattori ambientali che possono influenzare il rischio genetico e meritano di essere oggetto di ulteriore approfondimento. Neoplasie solide e Sindrome di down Nel soggetto affetto da Sindrome di Down l’incidenza di neoplasie non ematologiche sia in età pediatrica che negli adulti sembra essere inferiore all’atteso (7,8), con un minor rischio di sviluppare neoplasie solide nel bambino e carcinomi nell’adulto (9,10). Il singolare pattern di incidenza di neoplasie nei pazienti con Trisomia 21 può fornire un’indicazione preziosa per la ricerca di geni implicati nella genesi della leucemia o di geni oncosoppressori sul cromosoma 21. Neoplasie solide in età pediatrica In generale i bambini con anomalie congenite sembrano avere un rischio maggiore di sviluppare neoplasie rispetto alla popolazione generale (11,12). Singolare è il pattern di incidenza di tumori nei soggetti con Sindrome di Down: in letteratura Hasle et al. (13) hanno riportato, analizzando 2814 soggetti provenienti dal Registro Tumori Danese, nel gruppo di pazienti di età compresa tra 0 e 29 anni, unicamente 3 casi di neoplasie solide (un retinoblastoma, un disgerminoma e un carcinoma embrionale). Altra evidenza di un ridotto rischio di sviluppare tali neoplasie è suggerita dai dati provenienti dal Registro Inglese dei Tumori Pediatrici, in cui sono stati descritti 7 soli casi di pazienti affetti da Sindrome di Down su circa 11.000 bambini con neoplasia (14). Analogamente solo 21 casi di tumori solidi pediatrici in pazienti con Trisomia 21 sono stati annoverati nell’intera casistica della SIOP (Societé Francaise d’Oncologie Pédiatrique) dal 1980 al 2001 (15). Anche uno studio condotto negli Stati Uniti su 2421 bambini con Sindrome di Down ha riportato una maggior incidenza di leucemia (23 casi) ma nessun caso di neoplasia solida (16). I tumori cerebrali rappresentano il 20% circa di tutte le neoplasie pediatriche ma solo pochissimi casi sono riportati nei bambini con Sindrome di Down. Infatti su 196 casi di neoplasie in pazienti con Trisomia 21 provenienti da 3 diverse serie di pazienti (10,13,14) sono stati osservati solo 2 casi di gliomi cerebrali e nessun caso di medulloblastoma. Sembra essere aumentato invece il rischio per i tumori germinali intracranici (10). Questo sorta di protezione nello sviluppo di tumori cerebrali sembra essere riconducibile all’aumentata apoptosi spontanea osservata in questi pazienti (17). Ancora, in Europa, una review di 6724 casi di neuroblastoma non conta nessun paziente affetto da Trisomia 21 (18). Anche in Giappone, dove viene eseguito uno screening di massa per questo tumore, non è stato osservato, in un recente studio, nessun caso di Sindrome di Down (19). L’assenza di neuroblastoma potrebbe essere ricondotta ad un’iperproduzione, da parte del cromosoma 21, della proteina s-100 b che induce differenziazione neurale ed inibisce la crescita delle linee cellulari di neuroblastoma. Anche da dati provenienti dal National Wilms Tumor Study su una casistica di 5854 pazienti con Tumore di Wilms, dal 1969 al 1992, nessun paziente era affetto da Sindrome di Down (20). In accordo con le precedenti osservazioni anche nella nostra casistica italiana a cura della AIEOP (Associazione Italiana Ematologia Oncologia Pediatrica) che dal 1983 conta circa 3.300 casi di neoplasie solide pediatriche solo 2 pazienti con Tumore di Wilms erano anche affetti da Trisomia 21 (21). Per questi pazienti, il retinoblastoma potrebbe rappresentare l’unica eccezione in questo quadro di generale minor rischio di sviluppare neoplasie in età pediatrica, come suggerito dal gruppo danese di Hasle et al, che ha osservato il retinoblastoma quale unica neoplasia in un gruppo di bambini in cui erano attesi circa 2 casi di tumore (13). Linfomi In una review pubblicata nel 1998 (10) i linfomi vengono indicati come uno dei tumori solidi più frequentemente osservati nei pazienti affetti da Trisomia 21, con un’età mediana alla diagnosi più bassa rispetto alla popolazione generale e una maggior frequenza nel sesso maschile. Al contrario invece nella casistica proveniente dal Registro Tumori Danese non se ne conta alcun caso, rendendo quindi poco verosimile questo descritto maggior rischio di sviluppare linfoma (13). È stato ipotizzato che i deficit immunitari frequentemente osservati nei soggetti affetti da sindrome di Down potessero avere un ruolo nell’eziopatogenesi delle neoplasie, ma la bassa incidenza di linfomi nell’ampia casistica danese rende poco probabile il ruolo della stessa immunodeficienza nel determinare il singolare pattern di neoplasie nei pazienti con Trisomia 21. Neoplasie a cellule germinali Numerosi studi (14, 13, 22) hanno riportato un maggior rischio di neoplasie testicolari. Anche molti casi di tumori a cellule germinali extragonadici, sia retroperitoneali che intra-cranici, sono annoverati in pazienti con Sindrome di Down (10, 13). L’aumentata frequenza di criptorchidismo in questi soggetti sembra rappresentare il fattore di rischio più importante per le neoplasie testicolari (22). La maggior incidenza di tumori a cellule germinali extragonadici sembra essere invece spiegata dalla più alta concentrazione di gonadotropine tipica di questi soggetti (22,23). Anche oncogeni specifici, localizzati sul cromosoma 21, come ets-2, sembrano essere coinvolti nell’eziopatogenesi di tali neoplasie (22). Alcuni lavori (13), infine, sembrano suggerire una maggior frequenza anche di neoplasie ovariche, ma sono necessari ulteriori studi per confermare queste osservazioni. Carcinomi Molti studi descrivono un minor rischio di sviluppare neoplasie nell’adulto con trisomia 21 (9,13). In primo luogo è stata dimostrata nelle donne con Sindrome di Down una minor incidenza del tumore della mammella, il tumore più frequente nella popolazione femminile (9). In questo senso sembrano implicati, almeno in parte, fattori ormonali; infatti, nonostante difficilmente queste donne inizino una gravidanza (fattore di rischio per le neoplasie mammarie), incorrono spesso in una menopausa precoce, fatto che spiega in parte la minor incidenza di questo tumore. Comunque l’osservazione sia nella popolazione pediatrica che adulta di una minor incidenza di tumori solidi suggerisce un ruolo maggiore svolto dai fattori genetici.Tra i geni oncosoppressori identificati sul cromosoma 21, un gene importante è verosimilmente implicato nell’eziopatogenesi del tumore della mammella ed è mappato in 21q21 (24, 25). I fattori ambientali sembrano invece giocare un ruolo importante nello spiegare il minor rischio di sviluppare tumori dell’esofago e del polmone, risultato di una minor esposizione all’alcol, tabacco e carcinogeni occupazionali (26). Una minor esposizione alla luce solare sembra invece contribuire alla minor incidenza di neoplasie cutanee. Importante è anche aggiungere che l’enzima chiave nel metabolismo dei radicali liberi dell’ossigeno è la superossido-dismutasi, il cui gene è proprio mappato sul cromosoma 21 in posizione 21q22. L’attività di questo enzima è quindi aumentata di circa il 50% nei soggetti con trisomia 21 e questo può spiegare la minor suscettibilità individuale ai carcinogeni (27). Futuri studi sono comunque necessari per chiarire il ruolo di importanti geni oncosop-pressori presenti sul cromosoma 21 e per mettere in luce il ruolo di diversi fattori ambientali implicati nel definire il singolare pattern delle neoplasie nei pazienti con Sindrome di Down. BIBLIOGRAFIA Stoll C. Alembik Y., Roth MP. Epidemiology in Down Syndrome in 118265 consecutive births. Am J Med Genet Suppl. 1970; 7: 79-83. 1. Down Syndrome prevalence at birth - United States, 1983-1990. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1994; 43: 617-622. 2. Baird PA., Sadovnick AD. Causes of death to age 30 in Down Syndrome. Am J Hum Genet. 1988; 43: 239-293 3. Hattori M., Fujiyama A., Taylor TD., et al. The DNA sequenze of human cromosome 21. Nature 2000; 405: 311-319. 4. Myoshi H., Shimizu K., Kozu T., et al. 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