3. EPIDEMIOLOGIA STELLA FORTI I primi studi epidemiologici relativi alla sindrome di Down (SD) risalgono a metà del 1800 (1, 2), quando gli autori analizzarono la morfologia e le capacità intellettive di questi soggetti. In questo capitolo vengono riportati i risultati delle più importanti ricerche epidemiologiche relative alla SD. IL RISCHIO La SD è una patologia dovuta ad una sovraespressione del cromosoma 21, causata nel 95% dei casi da una non-disgiunzione nella meiosi I materna (vedi cap. 2). Più rari sono i casi di traslocazione (3%) e di mosaicismo dovuto ad un errore di mitosi dopo il concepimento (2%) (3). Il principale fattore di rischio risulta essere l’età materna (4). La tabella 1 riporta il rischio di concepire un figlio affetto da SD all’aumentare dell’età materna: a 25 anni il rischio è 1:1259, mentre a 40 anni è 1:97 (5). L’esposizione dei genitori, in particolar modo della madre, a diversi fattori di rischio chimico-fisico - quali la residenza in zone prossime a discariche (6), l’esposizione a radiazioni ionizzanti (7, 8), al fumo di tabacco (9, 10) e l’uso di contraccettivi orali (11) - non si sono rivelate significative. Argomento ancora in discussione è la relazione tra concepimento di SD e numero di parti, i risultati riferiti dai diversi autori risultano discordanti (12-17). LA DIAGNOSI PRENATALE, LA PERDITA NATURALE DEL FETO E LA SCELTADI ABORTO TERAPEUTICO Il tasso di nati vivi affetti da SD attualmente dipende dalle possibilità di diagnosi prenatale, dalle leggi vigenti nei diversi Stati che regolano o impediscono l’aborto terapeutico, dalle usanze religiose e dai condizionamenti culturali (18-21). Nei Paesi in cui l’aborto è vietato, come l’Irlanda (18) e gli Emirati Arabi (UAE) (22), la prevalenza è più alta, variando da 17 a 31 ogni 10.000 nati vivi. Al contrario, la prevalenza in Francia è decisamente bassa (7,5 DS per 10.000); ciò è probabilmente dovuto all’alta percentuale di interruzioni di gravidanza (77%) (18). Stima del rischio di avere un bambino nato vivo affetto da SD per età della madre (tratto da Bray I, Wright DE, Davies C, Hook EB. Joint estimation of Down syndrome risk and ascertainment rates: a metaanalysis of nine published data sets. Prenatal diagnosis, Vol. 18, N° 1, 1998, pp:9-20. Copyright 1998 John Wiley & Sons, Ltd.; ristampato con permesso di Wiley-Liss, Inc., consociata di John Wiley & Sons, Inc.) (5). Età materna (anni) Rischio Tasso (*1000) 90% IC Età materna (anni) Rischio Tasso (*1000) 90% IC 16 1:1493 0,67 (0,65 - 0,72) 34 1:416 2,40 (2,26 - 2,47) 17 1:1486 0,67 (0,65 - 0,73) 35 1:336 2,97 (2,79 - 3,06) 18 1:1476 0,68 (0,66 - 0,73) 36 1:268 3,72 (3,50 - 3,83) 19 1:1462 0,68 (0,66 - 0,73) 37 1:211 4,73 (4,46 - 4,85) 20 1:1445 0,69 (0,67 - 0,74) 38 1:164 6,06 (5,72 - 6,22) 21 1:1423 0,70 (0,68 - 0,75) 39 1:127 7,82 (7,39 - 8,05) 22 1:1395 0,72 (0,70 - 0,76) 40 1:97 10,15 (9,58 - 10,49) 23 1:1359 0,74 (0,72 - 0,78) 41 1:75 13,24 (12,45 - 13,76) 24 1:1315 0,76 (0,74 - 0,80) 42 1:57 17,31 (16,22 - 18,11) 25 1:1259 0,79 (0,77 - 0,83) 43 1:43 22,67 (21,12 - 23,93) 26 1:1193 0,84 (0,82 - 0,88) 44 1:33 29,70 (27,50 - 31,65) 27 1:1115 0,90 (0,87 - 0,93) 45 1:25 38,89 (35,80 - 41,84) 28 1:1025 0,97 (0,95 - 1,01) 46 1:19 50,83 (46,48 - 55,24) 29 1:926 1,08 (1,04 - 1,12) 47 1:14 66,26 (60,23 - 72,69) 30 1:821 1,22 (1,17 - 1,26) 48 1:11 86,00 (77,79 - 95,28) 31 1:714 1,40 (1,33 - 1,45) 49 1:8 110,97 (100,05 - 124,01) 32 1:608 1,64 (1,56 - 1,70) 50 1:6 142,13 (127,61 - 159,87) 33 1:508 1,97 (1,86 - 2,03) Tab. 1 In Europa, tra il 2002 e il 2006, sono stati diagnosticati in periodo prenatale il 72% dei casi affetti da SD. La tabella 2 riporta i dati pubblicati da EUROCAT (23): a Parigi si registra il maggior numero di diagnosi prenatali di SD (90%), a Zagabria il minore (41%). Interessante osservare che il maggior numero di aborti terapeutici avviene proprio a Parigi (24), mentre a Malta, stato in cui l’aborto è vietato, la percentuale di diagnosi prenatali è nulla. 1 Le gravidanze di soggetti SD presentano un elevato tasso di aborto spontaneo (25), in particolare nei feti sottoposti a screening con test biochimici e ultrasuoni (26). I dati relativi agli aborti spontanei durante i primi 2 mesi di gravidanza non sono disponibili in quanto questi feti non vengono sottoposti ad indagini anatomopatologiche. Uno studio britannico effettuato tra il 1989 e 1996 riporta che il 43% delle gravidanze diagnosticate Down attraverso villocentesi (effettuata prevalentemente tra la 10° e la 12° settimana) esitano in aborto spontaneo, mentre la percentuale si riduce al 23% dopo l’amniocentesi (effettuata tra la 15° e la 17° settimana); inoltre, il 12% dei parti Down si concludono con bambino nato morto o deceduto in epoca neonatale. (27). Un articolo più recente (28) riporta un tasso di aborto spontaneo successivo a diagnosi con villocentesi pari al 32% (95% IC 2 : 26-38%). Questa percentuale di perdite fetali è correlata all’età materna: infatti è pari al 23% (95% IC: 16-31%) nelle donne di 25 anni, al 44% (95% IC: 33-56%) nelle 45enni. Dopo la diagnosi di SD effettuata tramite amniocentesi, la percentuale di aborti spontanei in media è del 25% (95% IC: 21-31%), variando tra il 19% (95% IC: 14-27%) nelle 25enni al 33% (95% IC: 26-45%) nelle 45enni. La perdita del feto non è causata dalle procedure diagnostiche, ma da eventi spontanei; in questi studi si fa riferimento alla diagnosi perché è il solo modo di valutare il tasso di aborto in caso di gravidanze Down. Il registro EUROCAT mostra come il tasso di nati vivi non aumenti parallelamente all’au-mentare dell’età materna, proprio a causa della scelta di interruzione di gravidanza; ciò non si verifica nei paesi in cui l’aborto è illegale (18). Negli Stati Uniti d’America le donne sottopostesi ad amniocentesi risultata positiva per la SD, decidono di abortire nell’85% dei casi; mentre nel Regno Unito la percentuale sale al 92% (29). All’altro capo del mondo la situazione non è diversa: a Singapore il tasso di Down nati vivi nel 1993 era 11,7/10.000, nel 1998 è sceso a 8,9/10.000 dopo l’introduzione di nuovi metodi di screening e della possibilità di effettuare aborti terapeutici (30); a Taiwan con la comparsa dello screening sul siero materno durante il secondo semestre il tasso di nati vivi registrato nel 2001 è 1,6/10.000, nel 1993 era 4,6/10.000 (31). Per fornire un quadro aggiornato sulle scelte delle madri rispetto alla diagnosi prenatale e alle interruzioni di gravidanza riportiamo i dati relativi al 2004 pubblicati da ICBDMS (24). Gli autori riportano che tra il 1993 e il 2004 si è registrato un regolare aumento del numero di aborti terapeutici nei Paesi che aderiscono a questo registro: 41,5% nel 1993, 52,2% nel 1997, 57,1% nel 2001 e 69,7% nel 2004. Il tasso di interruzioni di gravidanza è significativamente diverso tra Stati europei, Stati del Nord America e Australia: nei primi il tasso è decisamente più elevato (59,9% vs 36%, p= 35 Villocentesi Amniocentesi Totale Villocentesi Amniocentesi Totale Australia: Victoria 13,2±0,8 17,3±1,3 15,4±2,4 13,3±1,7 16,9±1,7 14,9±2,5 Canada: Alberta - 17,8±3,4 - 18,6±2,3 Repubblica Ceca 15,5±0,7 19,3±2,1 19,1±2,1 14,5±2,1 19,4±1,9 19,2±2,0 Finlandia 15,1±1,8 18,0±2,3 16,9±2,3 14,6±1,3 18,0±1,3 16,1±2,2 Francia: Centro -Est 14,4±0,9 22,0±5,1 20,8±5,5 14,5±1,8 19,7±3,0 18,6±3,5 Francia: Parigi 13,5±0,7 21,0±4,7 18,9±5,6 14,4±1,8 21,3±4,8 19,5±5,2 Francia: Strasburgo 16,2±3,4 23,2±2,5 19,3±4,7 14,6±1,7 22,7±5,4 18,9±5,7 Galles: CARIS 13,0±0,0 18,7±3,1 18,2±3,1 14,0±1,3 18,5±2,2 17,1±2,9 Germania: Saxony-Anhalt - 20,2±3,7 - 17,9±2,2 Israele: IBDSP - 22,8±1,3 - 21,5±1,4 Italia: BDRCam (Campania) - 21,1±2,1 - 20,4±2,3 Italia: IMER (Emilia Romagna) 13,0±0,0 20,7±1,0 19,6±3,1 14,0±0,9 21,4±1,3 19,2±3,7 Italia: Nord - Est 15,0±0,0 18,8±1,5 18,0±2,1 14,5 ±1,4 19,3±1,6 17,8±2,7 Italia: Toscana 13,0±1,4 16,0±2,7 14,8±2,6 13,8±4,6 18,9±1,1 18,2±2,6 Paesi Bassi: Nord 15,0±0,0 18,0±1,4 17,0±2,0 14,0±2,0 18,3 ±1,0 16,4±2,6 Svezia 14,7±1,5 17,4±2,1 17,1±2,2 13,8±1,3 17,2±1,5 17,0±1,7 USA: Atlanta 21,0±0,0 23,0±0,0 22,0±1,4 19,7±5,5 20,0±3,6 19,8±4,2 USA: Utah UBDN - 22,0±0,0 - 18,8±1,0 Tab. 4 Età media gestazionale (settimane) e deviazione standard al tempo dell'aborto indotto per età materna e tipo di diagnosi prenatale (tratto da Cocchi G, Gualdi S. Prenatal diagnosis and Down Syndrome, 2004. Annual Report 2006 with data for 2004. Rome: International Clearinghouse for Birth Defects Surveillance and Reserach 2006:9-13) (24). IL TASSO DI NATI VIVI Risulta molto difficile calcolare la prevalenza di DS perché i dati non sono omogenei; sarebbe necessario conoscere il tasso di nati vivi, di nati morti, di interruzioni di gravidanza spontanee e volontarie. Lo studio effettuato tra il 1980 e il 1999 da EUROCAT è unico nel suo genere perché considera i casi di nati vivi, i casi di nati morti e gli aborti. Esso evidenzia come il tasso di gravidanze DS sia decisamente in aumento a causa del notevole aumento dell’età materna e come il tasso di nati vivi si modifichi nei vari paesi: infatti il numero di aborti terapeutici tra il 1995 e il 1999 varia dallo 0% in 3 regioni dell’Irlanda e a Malta, al 50% in altre 14 registri, al 77% di Parigi. Le gravidanze con feti affetti da SD nel periodo compreso tra il 1995 e il 1999 sono state da 10 a 30 ogni 10.000 (18). Su 100 nati Down, 8 nascevano da madri con età superiore a 35 anni nel 1980-85, 14 nel 1995-1999. Oggi possiamo aggiornare questi dati: la tabella 5 riporta i dati forniti da EUROCAT per i quinquenni 1981/85, 1991/95 e 2001/05. Si evince chiaramente come il numero totale di gravidanze Down sia ancora in aumento in quasi tutti i registri, mentre il numero di nati vivi si riduca. Fanno eccezione la Danimarca, che registra un costante aumento, la Germania, di cui però non è disponibile il primo quinquennio, e la Spagna, relativamente alle regioni dell’Asturia e dei Paesi Baschi. 1 Dati relativi solo al 1985 2 Dati relativi al 1983-1985 3 Dati relativi al 1982-1985 4 Dati relativi al 2001-2003 5 Dati relativi al 2001-2002 6 Dati relativi al 2001-2004 7 Dati relativi al 1994-1995 8 Dati relativi solo al 2005 Tab. 5 Tassi (*10.000 nati) dei soli nati vivi (NV), NV + nati morti o perdite fetali dopo la ventesima settimana gestazionale (NM), NV+NM+terminazioni di gravidanza seguite a diagnosi prenatale (TV) (Fonte: EUROCAT Website Database: http://www.bio-medical.co.uk/eurocatlive ; data uploaded 7.4.2008; Copyright: University Of Ulster, 2003). La tabella 6 riporta le prevalenze alla nascita (escludendo quindi gli aborti) annuali riportate da ICBDMS (24) nei 14 programmi che vi aderiscono a partire dal 1993 e segnala il Canada (Alberta) come l’unico stato in cui le nascite siano in aumento. Nella Repubblica Ceca, Francia, e Italia (tranne la Toscana) le prevalenze di nati con SD è andata significativamente riducendosi dal 1993 al 2004, mentre si è mantenuta costante in Finlandia, Germania, Israele, Toscana, Svezia e USA. I registri che riportano una riduzione delle nascite sono gli stessi che riportano un aumento di aborti terapeutici. In letteratura sono reperibili i dati di prevalenza anche di regioni non collaboranti con i registri riportati sinora. L’analisi di questi dati deve tener conto del fatto che non si tratta di risultati sovrapponibili perché non omogeneizzati e corretti. Nelle province lombarde di Mantova, Sondrio e Varese nel 1999 il tasso di nati vivi affetti da SD era 8,3/10.000, di cui 6,5/10.000 maschi e 10,2/10.000 femmine (32): questo dato è sufficientemente sovrapponibile a quello riportato dai registri italiani in ICBDMS. In Croazia (33) il tasso di prevalenza di nati vivi dal 1996 al 2005 è stato di 14/10000 bimbi e non si registrata un trend significativamente in riduzione. Questo tasso di prevalenza non differisce significativamente da quello rilevato nel periodo 1986/1993 (17/10.000), periodo nel quale lo screening sul siero materno ancora non era effettuabile nel Paese. In realtà, probabilmente, la politica di diagnosi prenatale ha avuto i suoi effetti, annullati però dall’aumento dell’età materna. Nell periodo 2001-2005 a Parigi è stata rilevata una prevalenza lievemente più elevata di quella riportata da EUROCAT, spiegata dell’elevata età delle madri (34): sono state stimate 37,6/10.000 gravidanze affette da SD (95%IC: 34,2-40,9) con un tasso di nati vivi pari a 7,1/10.000 (95%IC: 5,7-8,6). Tra il 1981 e il 2000 nella contea di Galway, in Irlanda, il tasso di prevalenza era 26,8/10.000 nati vivi (35), anche questo dato è superiore a quello riportato da EUROCAT. Programma 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 P_value Canada: Alberta 11,4 11,1 13,2 8,5 11,1 14,0 11,6 14,7 15,2 12,7 19,2 0,7 40 anni) i difetti cardiaci congeniti non sono più presenti perché tutti i soggetti affetti da queste patologie sono precedentemente deceduti. Yang et al. (56) hanno calcolato in rischio di morte standardizzato (SMOR ) per le cause più frequenti di decessi tra le persone Down negli USA tra il 1983 e il 1997. Il rischio più elevato è dato dai difetti cardiaci congeniti (SMOR 29,1, 95% IC: 27,8- 30,4), seguito da demenza (SMOR: 21,2, 95% IC: 19,6-22,7), ipotiroidismo (SMOR 20,3, 95% IC: 18,5-22,3), e leucemia (SMOR 1,6, 95% IC: 1,4-1,8). La tabella 10 riporta tutti i rischi di morte per causa e fascia d’età. 9 Periodo Nazione N 1 anno 5 anni 10 anni 1940-1949 Danimarca [67] 47% - - 1942-1952 Gran Bretagna (Birmingham) [68] 252 41,5% 39,3% - 1951 Gran Bretagna [69] 725 43% 40% - 1953 Australia [70] 729 53% 49% - 1959 USA [71] 2.421 71% 65% - 1966-1975 Danimarca [67] 78% - - 1966-1975 Giappone [72] 1.052 93,63% 87,14% 86,04% 1966-1976 Australia [73] 231 81% 75% - 1970 Gran Bretagna [74] 50 83% 77% - 1973-1980 Svezia (Nord) [62] 213 85,4% - 76,5% 1952-1981 Canada [75] 1.341 90,7% 87,2% 84,9% 1976-1984 Australia [76] 149 97% 89% - 1976-1985 Australia (Queensland) [77] 366 87,4% 83% - 1980-1985 Danimarca [78] 278 80% 74% - 1978-1988 Taiwan [79] 237 93,6% - - 1980-1989 Irlanda (Dublino) [80] 389 88% (95% IC: 85-91) - 83% (95% IC: 79-87) 1988-1992 Sud America (ECLAMC) [81] 360 73,6% - - 1978-1994 Italia [82] 917 80% 76% - 1985-1994 Inghilterra (Nord) [20] 561 87% - - 1980-1996 Australia (Ovest) [19] 440 92% (95% IC: 89-94) 87% (95% IC: 83-89) 85% (95% IC: 81-89) 1979-1998 USA (Atlanta) [57] 645 92,9% (95% IC: 90,9-94,9) - 88,6% (95% IC: 85-92,2) 1995-1997 USA (Texas) [83] 456 92,3% (95% IC: 89,5-94,4) - - 1995-1999 Inghilterra (Nord) [20] 299 92% - - Tab. 8 Tassi di sopravvivenza a 1, 5 e 10 anni nei bambini SD. È stato calcolato come rapporto tra i decessi di soggetti Down dovuti ad una specifica causa e quelli dovuti a tutte le altre cause. I decessi al denominatore sono stati pesati con il rapporto tra i decessi di soggetti normodotati dovuti ad una specifica causa e quelli dovuti a tutte le altre cause. 9 Causa di morte Infanzia e adolescenza (0-18 anni) Età adulta (19-40 anni) Senescenza (>40 anni) Difetti cardiaci congeniti 12,8% 23,1% 0% Polmonite e altre infezioni respiratorie 33,1% 23,1% 39,6% Malattie delle arterie coronariche 1,4% 2,6% 9,9% Ictus 1 ,4% 5,1% 6,3% Insufficienze cardiache, renali e respiratorie 11,5% 10,2% 9,0% Cancro 3,4% 7,7% 5,4% Altre cause 36,5% 28,2% 29,7% Totale (298 decessi) 100% (148 decessi) 100% (39 decessi) 100% (111 decessi) Tab. 9 Cause di morte tra le persone affette da SD alle diverse età (tratta da Bittles AH, Bower C, Hussain R, Glasson EJ. The four ages of Down syndrome. European journal of public health. 2007;17(2):221-5., con permesso di Oxford University Press)(66). Rischi di morte standardizzati (SMORs) e numero di decessi osservati per le diverse malattie tra le persone con SD (56). Tab. 10 BIBLIOGRAFIA Esquirol J. 1. Des Maladies mentales considerees sous les Rapports medicai, hygienique et medico-legal. Bailliere ed. Paris 1838. Down JL. Observation of an ethnic classification of idiots. 2. Clin Lect Rep. 1866; 3:259-62. Epstein CJ. 3. Morphogenesis of Down Syndrome. New York: Wiley-Liss 1991. Penrose LS. The effects of change in maternal age distribution upon the incidence of mon-golism. 4. J Men Def Res. 1967; 11(1):54-7. Bray I, Wright DE, Davies C, Hook EB. Joint estimation of Down syndrome risk and ascer-tainment rates: a meta-analysis of nine published data sets. 5. Prenatal diagnosis. 1998; 18 (1): 9-20. Jarup L, Morris S, Richardson S, Briggs D, Cobley N, de Hoogh C, et al. Down syndrome in births near landfill sites. 6. 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