seconda parte - capitolo v Come funziona l'ossitocina a ricerca sugli ormoni ha fatto enormi passi in avanti negli ultimi decenni. Oggigiorno si distingue tra due classi di ormoni. Nella prima rientrano gli steroidi, sostanze grasse della famiglia del colesterolo. Questi ormoni agiscono attraversando la membrana cellulare e penetrando all’interno del nucleo cellulare. L’altro gruppo comprende i peptidi, o polipeptidi, ovvero piccole proteine costituite da una combinazione di amminoacidi. Diversamente dagli steroidi, i peptidi in genere non entrano all’interno della cellula, ma attivano dei recettori che si trovano sulla superficie esterna della membrana cellulare. L’ossitocina e la vasopressina appartengono al gruppo degli ormoni peptidici. L L’ossitocina ha identica struttura in tutti i mammiferi, mentre la vasopressina presenta piccole variazioni nella molecola. Come anticipato nel capitolo precedente, entrambe le sostanze sono sintetizzate dai nuclei sopraottico e paraventricolare dell’ipotalamo, ma da due tipi diversi di cellule. Le grandi cellule secretorie di entrambi i nuclei inviano l’ossitocina tramite il loro assone al lobo posteriore dell’ipofisi, dove sarà liberata nel sangue: questa è la via ormonale. Le piccole cellule del nucleo paraventricolare invece la secernono e poi la propagano attraverso i loro fasci neuronali con schema a raggiera ad aree all’interno del sistema nervoso: questa è la via neuronale. Fig. 5.1 La molecola dell’ossitocina è composta da nove amminoacidi, A-H. Un canto corale Le cellule che producono ossitocina hanno una caratteristica interessante. Come già ho descritto, quando una cellula nervosa viene attivata, è attraversata da una lieve corrente elettrica. Nelle cellule che producono ossitocina, questi impulsi elettrici non arrivano uno alla volta, ma a gruppi. Se lo stimolo è intenso, come durante l’allattamento, l’attività elettrica diventa coordinata. Alcune cellule isolanti, che di solito si trovano tra le cellule che producono ossitocina, scompaiono e le cellule produttrici si mettono a funzionare in modo concertato. Questo peculiare comportamento delle cellule produttrici di ossitocina spiega in parte come mai si osservino elevati picchi ematici di ossitocina nelle donne che allattano. Il canto corale, ovvero la coordinazione all’unisono tra le cellule che producono ossitocina, è un fenomeno fisiologico unico. Osservando più attentamente gli effetti dell’ossitocina, scopriamo come la coordinazione, che sia tra cellule, effetti o individui, è una sorta di firma dell’ossitocina e la contraddistingue da ogni altra sostanza endogena dell’essere umano e degli altri mammiferi. Le aree del cervello influenzate dall’ossitocina e dalla vasopressina attraverso i nervi dell’ipotalamo includono quelle vicine al tronco cerebrale e all’ipotalamo stesso, e sono correlate alla regolazione della pressione sanguigna, del ritmo cardiaco, dello stato di allerta, del movimento e delle sensazioni. Gli stessi nervi dell’ipotalamo collegano anche zone del cervello e del midollo spinale che controllano l’attività del sistema nervoso autonomo, così come la sensazione di dolore (vedi la figura 5.3). La complessa rete di diramazioni nervose che parte dall’ipotalamo permette al corpo di coordinare molte funzioni fisiologiche, usando alternativamente ossitocina o vasopressina come sostanza messaggera. Fig. 5.2 I segnali dell’ossitocina escono dall’ipotalamo attraverso fibre nervose e raggiungono il lobo posteriore dell’ipofisi e i recettori nel cervello. L’ossitocina che circola nel sangue come ormone e quella trasportata attraverso le vie nervose come neurotrasmettitore, in certe situazioni, possono agire in modo coordinato. Sono in una certa misura separate dalla barriera ematoencefalica, composta dalle cellule molto fitte delle pareti dei vasi sanguigni del cervello, che impediscono ad alcune sostanze di penetrare nella materia grigia cerebrale. Si tratta di una sorta di sistema di sicurezza, che protegge il cervello da tossine pericolose, ma impedisce l’ingresso anche a sostanze potenzialmente utili trasportate nel sangue, come l’ossitocina. Quindi possiamo dedurre che l’ossitocina che si ritrova nel cervello può provenire unicamente da cellule che la producono al suo interno. Fig. 5.3 Le cellule nervose che producono ossitocina. I recettori dell’ossitocina Che sia trasportata dal sangue o attraverso i nervi, l’ossitocina funziona grazie a specifici recettori a cui può legarsi. Nel corpo vi sono molti tipi di recettori per ogni neurotrasmettitore, e quindi una data sostanza può legarsi a diversi di essi in vari siti. In tal modo, un unico ormone può avere molteplici funzioni. Attualmente si conoscono tre diversi tipi di recettore per la vasopressina, correlati, tra l’altro, alla pressione sanguigna e alla funzionalità renale. È probabile che anche l’ossitocina agisca attraverso diversi tipi di recettore, ma finora ne è stato individuato soltanto uno: quello correlato alla contrazione dell’utero. Sappiamo che questo tipo di recettore si ritrova anche in altre parti del corpo, per esempio nel cervello. Uno dei possibili modi per studiare i recettori per l’ossitocina è quello di ricorrere a un antagonista dell’ossitocina, un antidoto, che si fissa al recettore rendendoglielo inaccessibile e ne blocca pertanto gli effetti fisiologici. Poiché anche in tal caso alcuni degli effetti dell’ossitocina persistono, i ricercatori ipotizzano l’esistenza di diversi tipi di recettori per l’ossitocina, anche se non sono stati ancora individuati. Ciò spiegherebbe come mai alcune delle zone innervate dalle fibre che trasmettono l’ossitocina siano prive dei recettori per l’ossitocina finora scoperti. Speriamo che ulteriori ricerche permettano di individuare presto i recettori mancanti. Come viene controllata l’ossitocina Il rilascio di ossitocina viene stimolato in prima linea da nervi che raggiungono il nucleo paraventricolare nel cervello e trasportano informazioni provenienti dal mondo esterno, per esempio dalla pelle, e dall’interno del corpo, per esempio dall’utero e dall’intestino. Spesso devono crearsi diverse connessioni nervose prima che il nervo, alla fine, raggiunga il nucleo paraventricolare, dove viene prodotta l’ossitocina. La produzione di ossitocina può essere influenzata anche da nervi provenienti da altre aree del cervello, per esempio il bulbo olfattivo, diverse zone della corteccia cerebrale o parti del cervello più antiche e inferiori, come il tronco cerebrale. Tutti questi nervi sono in grado di aumentare, o diminuire, la secrezione di ossitocina. Esperimenti con animali hanno dimostrato che l’ossitocina, in certe situazioni, può avere un effetto più forte nelle femmine che nei maschi, nonostante la distribuzione delle cellule produttrici e il livello nel sangue siano più o meno simili in entrambi i sessi. L’ormone sessuale femminile, l’estrogeno, può stimolare il sistema di produzione dell’ossitocina. Studi recenti hanno dimostrato che l’estrogeno si lega a due diversi tipi di recettori, alfa e beta. Il tipo beta sembra essere correlato al rilascio di ossitocina. Durante il parto e l’allattamento, l’ossitocina viene rilasciata per attivazione dei nervi sensoriali. I nervi comunicano, come già illustrato precedentemente, grazie a sostanze trasmettitrici, dette neurotrasmettitori. Molte di queste sostanze trasportano informazioni all’ipotalamo nei nuclei in cui l’ossitocina viene prodotta. Alcune di esse aumentano, altre inibiscono la produzione e il rilascio di ossitocina. Per esempio, gli amminoacidi glutammato e GABA (acido gamma-amminobutirrico) rispettivamente aumentano e inibiscono la secrezione di ossitocina. L’encefalina, la beta-endorfina e la dinorfina ne bloccano la produzione; la colecistochinina (CCK) e il polipeptide vasoattivo intestinale (VIP) ne stimolano il rilascio. Monoammine come la serotonina, la dopamina e la noradrenalina sono amminoacidi trasformati, che fungono da importanti neurotrasmettitori. I neuroni che contengono serotonina stimolano il rilascio di ossitocina. Ciò potrebbe in parte spiegare perché mai gli inibitori selettivi del riassorbimento di serotonina (SSRI) come il Prozac, che aumentano il livello di serotonina, possano influenzare lo stato mentale e il livello di ansia di una persona. Aumentando il livello di serotonina, questo farmaco indirettamente aumenta il tasso ematico di ossitocina. Il ruolo occulto dell’ossitocina nell’azione di molti farmaci sedativi e antidepressivi verrà discusso nel capitolo 16. La dopamina, che svolge un ruolo importante nel controllo dei movimenti e della concentrazione, è anch’essa di importanza cruciale per il sistema endogeno di ricompensa e piacere. Anche la dopamina provoca un aumento del livello di ossitocina. L’ormone dello stress noradrenalina ha invece un effetto paradosso. Nel cervello un grande sistema per la produzione di noradrenalina si dirama da un gruppo di cellule dal nome evocativo di , letteralmente “sito blu”. Questo sistema normalmente attiva lo stato di allerta e l’aggressività, ma è anche un importante bersaglio per gli effetti dell’ossitocina nel cervello. Come la serotonina e la dopamina, la noradrenalina stimola il rilascio di ossitocina. locus ceruleus Come se non bastasse, il controllo dell’ossitocina presenta una peculiarità inconsueta. Di solito, una volta raggiunto il valore soglia, gli ormoni stessi bloccano la propria produzione con l’aiuto di un sistema a , che funziona in modo simile a un termostato. Ma l’ossitocina fa il contrario. L’attivazione dei suoi recettori sulle cellule produttrici stimola un’ulteriore produzione di ossitocina. feedback Le cellule nervose contenenti ossitocina si diramano in una rete a ventaglio e, come abbiamo già detto, probabilmente esistono diversi tipi di recettori e non uno solo. L’insieme dei nervi e dei recettori costituisce un sistema complesso che influenza diverse attività fisiologiche. L’ossitocina è raramente l’ultimo anello della catena, ma funziona modificando o modulando l’attività di altri grandi sistemi, che a loro volta formano un circuito a che regola la produzione di ossitocina. L’ossitocina può inoltre avere effetti locali completamente diversi, a seconda del tessuto del corpo. Nuove ricerche indicano che l’ossitocina viene prodotta in molte parti del corpo, incluse le ovaie e i testicoli, così come nel cuore e nelle pareti dei vasi sanguigni. Non sappiamo ancora quale sia di preciso la funzione dell’ossitocina prodotta localmente, ma è molto probabile che rafforzi gli effetti dell’ossitocina presente nel circolo sanguigno. Nella parte rimanente di questo libro esploreremo l’ampia gamma degli effetti dell’ossitocina, con le loro infinite e, spesso, sorprendenti variazioni. feedback L'ossitocina nel corpo Ossitocina e vasopressina sono peptidi strettamente imparentati per composizione chimica. Si ritrovano praticamente invariati in tutte le specie di mammiferi. Ossitocina e vasopressina vengono prodotte nel nucleo sopraottico e nel nucleo paraventricolare dell’ipotalamo. L’ossitocina è allo stesso tempo un ormone, che agisce nel corpo attraverso il circolo sanguigno, e un neurotrasmettitore all’interno del sistema nervoso. Certe sostanze endogene (prodotte all’interno del corpo) come il GABA e gli oppiacei encefalina, beta-endorfina e dinorfina inibiscono il rilascio di ossitocina. Altre sostanze, come il glutammato, il CCK, il VIP, la serotonina, la dopamina, la noradrenalina e l’ossitocina stessa stimolano il rilascio di ossitocina. L’ormone sessuale femminile, l’estrogeno, può aumentare il numero di recettori per l’ossitocina e stimolarne la produzione. L’ossitocina influenza l’attività di altri recettori e di altri sistemi messaggeri. Approfondimenti bibliografici Per una panoramica sulle funzioni dell’ossitocina: Argiolas A., Gessa G.L., , in “Neuroscience Biobehavioural Reviews”, 15, 1991, pp. 217-231. Central functions of oxytocin Petersson M., , Stoccolma: tesi di laurea, Karolinska Institute, 1999. Short- and long-term cardiovascular and behavioural effects of oxytocin – mechanisms involved and influence of female steroid hormones Articoli scientifici originali: Acher R., Chauvet J., Chauvet M.T., , in Ivell R., Russell J.A. (a cura di), , Plenum Press, New York, 1995, pp. 615-627. Man and the chimaera: Selective versus neutral oxytocin evolution Oxytocin: Cellular and molecular approaches in medicine and research Dale H.H., , in “Journal of physiology”, 34, 1906, pp. 163-206. On some physiological actions of ergot Kimura T., , in Ivell R., Russell J.A. (a cura di), , Plenum Press, New York, 1995, pp. 259-268. Investigation of the oxytocin receptor at the molecular level Oxytocin: Cellular and molecular approaches in medicine and research Ostrowsky N.L., , in “Psychoneuroendocrinology”, 23, 1988, pp. 989-1004. Oxytocin receptor mRNA expression in rat brain: Implications for behavioural integration and reproductive success Ott I., Scott J.C., , in “Proceedings of the Society for experimental biology and medicine”, 8, 1910, pp. 137-142. The action of infundibilin upon the mammary secretion Sofroniew M.W., , in “Trends in Neurosciences”, 6, 1983, pp. 467-472. Vasopressin and oxytocin in mammalian brain and spinal cord Wakerley J.B., Ingram C.D., , in “Physiology”, 8, 1993, pp. 129-133. Synchronization of bursting in hypothalamic oxytocin neurons: Possible coordinating mechanisms